O HPV que se cuide*

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Vacinas terapêuticas contra o vírus do papiloma humano – voltadas a mulheres já infectadas – estão sendo testadas em humanos e poderão, em breve, chegar ao mercado. Hoje, apenas duas vacinas profiláticas contra o vírus estão disponíveis.

*Por: Gabriela Reznik

 

Estima-se que 18 entre 100 mil mulheres são infectadas por ano no Brasil pelos tipos de HPV de alto risco de câncer. Pesquisadores alemães e holandeses testam vacinas terapêuticas contra o vírus. (foto: Sanofi Pasteur – CC BY-NC-ND 2.0)

 

Em meados de 2006, a primeira vacina preventiva contra o vírus do papiloma humano (HPV) foi aprovada para comercialização em diversos países do mundo, inclusive no Brasil. Desde então, a principal investida científica de combate ao vírus e ao câncer de colo de útero tem sido no âmbito da vacinação – tanto profilática quanto terapêutica.

No Centro de Pesquisa Alemão sobre o Câncer, em Heidelberg (Alemanha), onde foi desenvolvida a vacina pioneira, pesquisadores trabalham desde 2001 numa vacina terapêutica que visa à imunização de pacientes infectados pelo HPV 16. Dos 120 tipos conhecidos, este é associado à metade dos casos de câncer cervical no mundo.

Diferentemente da maioria das vacinas terapêuticas, baseadas em peptídeos e proteínas, a vacina alemã utiliza um trecho de DNA como antígeno, o oncogene E7, que dá origem a uma proteína expressa exclusivamente por células infectadas pelo papilomavírus e interfere no processo de multiplicação celular.

Uma das vantagens de se usar esse antígeno é que ele não existe nas células de mamíferos, ou seja, nenhuma célula não infectada por HPV se tornará alvo da vacina. Outra é que vacinas a base de DNA envolvem menos custos, pois não requerem refrigeração para transporte e estocagem, além de serem mais estáveis do que as elaboradas com proteínas.

 

Vírus do papiloma humano. Nova vacina terapêutica alemã utiliza um trecho de DNA do vírus como antígeno. Assim, nenhuma célula não infectada por HPV se tornará alvo da vacina. (imagem: Governo Federal dos EUA)

Por outro lado, elas induzem uma reposta imune fraca e, portanto, pouco eficiente. Para superar essa barreira, os pesquisadores alemães combinaram o antígeno E7 com adjuvantes, compostos capazes de aumentar o sinal inflamatório para as células de defesa.

 

Perspectivas e limitações

Enquanto as vacinas profiláticas focam no estímulo à produção de anticorpos contra o envoltório viral, as vacinas terapêuticas incitam uma maior produção de linfócitos –células imunológicas – que atacam as células infectadas, infiltram-se no tumor e reduzem o seu volume.

No estudo, coordenado pelo oncologista Lutz Gissmann, após receberem a vacina, camundongos produziram um grande número de linfócitos. Mas sua capacidade de infiltração e redução do tumor foi bem-sucedida apenas para estágios iniciais da infecção – quando os tumores têm até 25 mm2. Já os tumores maiores, de 300 a 400 mm2, não regrediram.

“Todas as imunoterapias têm dificuldade em regredir grandes tumores”, lamenta a imunologista Ana Paula Lepique, da Universidade de São Paulo (USP). “Por isso alguns protocolos têm testado a remoção cirúrgica do tumor seguida da aplicação de uma vacina para dificultar sua reincidência.”

Na primeira fase de testes em humanos, a vacina será aplicada em cerca de 40 mulheres em estágio terminal, já que o objetivo será avaliar seu grau de segurança e imunogenicidade. Essa etapa será patrocinada por uma empresa farmacêutica privada.

“Não é fácil achar quem financie essa fase. São de 2 a 3 milhões de euros para implementá-la”

“Não é fácil achar quem financie essa fase”, diz o oncologista Lutz Gissmann, coordenador da pesquisa. “Os órgãos governamentais não estão interessados. São de 2 a 3 milhões de euros para implementá-la.”

Na Holanda, pesquisadores da Universidade de Leiden também despontam com outra vacina terapêutica, que já entrou na primeira fase de testes clínicos em humanos.

Diferente da vacina alemã, que usa trechos de DNA, e das que utilizam curtos pedaços de proteína, o mecanismo de imunização dessa vacina se baseou em longas sequências de peptídeos, retirados das oncoproteínas E6 e E7.

A opção por esse método veio da observação prévia de que, em algumas mulheres, o HPV não conseguia se esconder do sistema imunológico, fazendo com que estas respondessem com mais vigor à infecção pelo vírus. Verificou-se que essa vantagem vinha do reconhecimento de pedaços mais longos de proteínas virais.

Na primeira fase clínica, foram imunizadas 20 voluntárias. Três meses após a vacinação, cinco tiveram regressão completa da lesão e, em quatro, o vírus não era mais detectável. Após um ano, nove dos 11 pacientes restantes apresentaram resposta positiva.

Apesar dos bons resultados na fase clínica, a vacina com peptídeos é muito cara e provocou efeitos colaterais no local da injeção

“Apesar dos bons resultados nessa fase, a vacina com peptídeos é muito cara e provocou alguns efeitos colaterais no local da injeção”, pondera a imunologista Ana Paula Lepique.

A vacina – patenteada pela empresa farmacêutica Immune System Activation – continuará a ser testada e aprimorada até se tornar segura e eficiente o suficiente para a aplicação ampla na população. 

Já nas prateleiras

As únicas duas vacinas contra o HPV aprovadas até agora para a comercialização são profiláticas: a britânica Cervarix (comercializada em 99 países) e a norte-americanaGardasil (em 128 países). A primeira protege contra os tipos 16 e 18 e a segunda, além desses dois, aos tipos 6 e 11. Ambas são destinadas à faixa etária de 9 a 26 anos, com indicação prioritária para meninas de 11 e 12 anos.

Apesar de muitos países já terem incluído a vacinação contra o HPV em seu sistema nacional de saúde – como a Austrália e o Reino Unido –, o Brasil resolveu não aderir à imunização em larga escala.

Segundo um parecer do Instituto Nacional de Câncer (Inca) sobre a distribuição em rede pública da vacina Gardasil, a não adesão está relacionada ao preço elevado – aproximadamente 120 dólares a dose – e à necessidade de manter paralelamente ações para o controle do câncer de colo de útero já utilizadas, como o exame de Papanicolau. Além disso, a indicação atual da vacina é limitada àquelas que ainda não iniciaram a vida sexual.

 

Amostra de exame Papanicolau com uma célula atípica em rosa. O teste é uma das ações do Brasil para o controle do câncer de colo de útero no país. (imagem: Alex brollo CC BY-SA 3.0)

“Mesmo que uma vacina terapêutica se torne acessível, uma vacina profilática ainda será necessária”, avalia Gissmann. “A questão é que nem todas as mulheres serão previamente vacinadas e precisamos desenvolver algo que ajude às mulheres que já estão infectadas.”

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